История болезни:

Пациент с немелкоклеточным раком легкого, которого лечили с помощью GcMAF, сонодинамической терапии и полей, воздействующих на опухоль TOSHIO INUI 1,2,3,4,5, HARUKA AMITANI 6, KENTARO KUBO 2, DAISUKE KUCHIIKE 1, 2, YOSHIHIRO UTO 1, TAKAHITO NISHIKATA 7 и MARTIN METTE 4

1. Департамент системы жизнедеятельности, Институт технологии и науки, Высшая школа, Университет Токусима, Токусима, Япония;
2. Центр обработки клеток Saisei Mirai, Осака, Япония;
3. Клиника Кобе Сайсей Мирай, Кобе, Япония;
4. Клиника иммунотерапии Инуи, Осака, Япония;
5. Клиника Токио Сайсей Мирай, Токио, Япония;
6. Департамент психосоматической внутренней медицины, Высшая школа медицинских и стоматологических наук Университета Кагосима, Кагосима, Япония;
7. Фронт инновационных исследований в области науки и технологий (FIRST), Университет Конан, Кобе, Япония 0250-7005/2016 $2. 00+.40

Сонодинамическая терапия (СДТ), использующая принцип ультразвукового усиления цитотоксической активности соносенсибилизатора, может быть использована для получения свободнорадикального кислорода (15) с целью избирательного уничтожения раковых клеток (16-18). Концепция SDT заключается во введении в организм соносенсибилизатора, который преимущественно накапливается в раковых клетках (16). Поскольку ультразвук способен полностью проходить через организм, становится возможным уничтожать раковые клетки без использования повреждающих инвазивных процедур. Он также способен уничтожать метастазы в большинстве мест организма, что делает его очень универсальной и важной терапией.

СДТ считается перспективной новой методикой лечения рака, не вызывающей серьезных побочных эффектов.

Терапия опухолевыми полями (TTF) — это новая методика лечения, обеспечиваемая непрерывным неинвазивным применением низкоинтенсивных среднечастотных переменных электрических полей на область опухоли (16).

TTF продемонстрировали эффективность в лечении солидных опухолей in vitro и in vivo (16, 17). Несколько пилотных клинических испытаний и более крупных рандомизированных исследований у пациентов с солидными опухолями, включая глиобластому, продемонстрировали осуществимость, безопасность и эффективность непрерывного применения TTF у пациентов (18).

Опухолевая гипоксия, при которой опухоль лишена адекватного снабжения кислородом, является общепризнанным фактором устойчивости рака к химио- и радиотерапии, а также к СДТ, для эффективности которой необходимо производство бескислородных радикалов (19). Поэтому любой метод увеличения поступления кислорода в опухолевую среду должен повысить эффективность СДТ (19). Озонотерапия — это медицинский метод лечения, который используется для увеличения количества кислорода в крови. Это достигается путем озонирования собственной крови пациента вне организма и введения ее обратно в организм в течение относительно короткого времени. В клинических ситуациях SDT обычно сочетается с озонотерапией для улучшения локальной гипоксии в опухолевой среде (19).

Рак легких является одной из ведущих причин смертности от онкологических заболеваний во всем мире, ежегодно унося 1,4 миллиона жизней (20).

Большинство случаев рака легкого гистологически классифицируется как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (около 87 %), при этом многие пациенты с НМРЛ при первичном диагностировании имеют III или IV стадию (21).

Лечение препаратами второго ряда дает лишь скромные преимущества в плане выживаемости и часто сопровождается значительной токсичностью для пациентов с распространенным НМРЛ, которые прогрессируют после получения схемы химиотерапии на основе платины (22).

Недавно мы сообщили, что иммунотерапия на основе сыворотки GcMAF в сочетании с несколькими другими методами лечения, такими как СДТ и озонотерапия, была эффективна при лечении онкологических больных (19, 23).

В данном случае мы провели лечение 77-летнего мужчины с диагнозом NSCLC (аденокарцинома, стадия 3B) с помощью иммунотерапии на основе сыворотки GcMAF и перорального колострума MAF в сочетании с SDT, TTF и озонотерапией.

История болезни У 77-летнего мужчины в январе 2014 года была диагностирована НСКЛ (аденокарцинома, стадия 3B).

Операция не могла быть предложена, так как считалась слишком поздней.

Было проведено девять циклов химиотерапии (гемцитабин/карбоплатин/пеметрексед) в качестве паллиативной химиотерапии. Однако химиотерапия вызвала повреждение почек и была прекращена. В июле 2014 года пациент начал получать высокодозный GcMAF второго поколения, который вводился по 0,5 мл два раза в неделю внутримышечно.

В ноябре 2014 года он прошел курс SDT, TTF-терапии и озонотерапии, три раза в неделю, в общей сложности шесть раз.

В марте 2015 года опухолевый маркер нейрон-специфическая энолаза (NSE) снизился до нормальных значений (рис. 1).

В том же месяце он прошел курс СДТ и озонотерапии, три раза в неделю, в общей сложности шесть раз.

Пациент также начал ежедневно принимать колострум MAF, как перорально в кислотоустойчивой капсуле, так и сублингвально в виде порошка в полости рта. После приема колострума MAF он отметил улучшение качества сна, повышение энергии и снижение частоты ночных мочеиспусканий (ноктурии).

На рис. 2 представлены данные компьютерной томографии грудной клетки с контрастным усилением (КТ) до и после лечения. Область низкой плотности внутри правой внутриплевральной узловой опухоли, показанная на КТ грудной клетки с контрастным усилением 20 апреля 2015 года (рис. 2В), указывает на некротическую ткань и эффект от проводимой терапии. В заключении радиолога указано, что размер опухоли не изменился. Другими словами, за 15 месяцев опухоль не увеличилась в размерах. Обсуждение Рак — это обширная группа заболеваний, связанных с нерегулируемым ростом клеток, образующих злокачественные опухоли, которые захватывают близлежащие части тела и могут метастазировать и распространяться на более отдаленные участки.

Для эффективного лечения важно уничтожить локальную раковую ткань, используя терапию с минимальными побочными эффектами, ANTICANCER RESEARCH 36: 3767-3770 (2016) 3768 Рисунок 1. Опухолевый маркер, нейрон-специфическая энолаза (NSE), данные до и после лечения, в то же время стимулируя иммунную систему. У пациентов с НСКЛ на поздних стадиях прогноз неблагоприятный, медиана выживаемости составляет восемь месяцев при лечении химиотерапией на основе платины (24).

В данном случае при использовании комбинации иммунотерапии GcMAF, SDT, TTF и озонотерапии опухоль не увеличивалась в течение 15 месяцев, а некоторые симптомы пациента улучшились.

Мы приводим этот случай, когда пациент с терминальной стадией NSCLC получил хороший эффект от применения иммунотерапии на основе сыворотки GcMAF и перорального колострума MAF в сочетании с SDT, TTF и озонотерапией.

Это позволяет предположить, что данная комбинированная терапия может использоваться вместе со стандартными методами лечения, в частности таргетной терапией, с минимальной токсичностью и без негативного воздействия на иммунную систему для достижения лучших результатов у пациентов с раком.

Кроме того, комбинированная терапия может быть способна контролировать прогрессию опухоли, вызывая прямой воспалительный некроз внутри опухоли, вырабатывая противоопухолевый иммунитет с помощью антиген-презентирующих клеток и предотвращая иммунный побег при различных глубоких и поверхностных опухолях. Мы планируем и дальше дорабатывать и совершенствовать наши протоколы с использованием этой комбинированной терапии.

Заключение: Сочетание иммунотерапии на основе MAF и локальной терапии разрушения рака может сыграть центральную роль в будущих методах лечения некоторых видов рака человека.

Ссылки

1 Mellman I, Coukos G и Dranoff G: Cancer immunotherapy comes of age. Nature 480: 480-489, 2011. 2 Yamamoto N and Homma S: Vitamin D3 binding protein (group-specific component) is a precursor for the macrophageactivating signal factor from lysophosphatidylcholine-treated lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 88: 8539-8543, 1991. 3 Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y and Hori H: Preparation of Gc protein-derived macrophage activating factor (GcMAF) and its structural characterization and biological activities. Anticancer Res 22: 4297-4300, 2002. 4 Nagasawa H, Sasaki H, Uto Y, Kubo S and Hori H: Association of the macrophage activating factor (MAF) precursor activity with polymorphism in vitamin D-binding protein. Anticancer Res 24: 3361-3366, 2004. 5 Kanda S, Mochizuki Y, Miyata Y, Kanetake H and Yamamoto N: Effects of vitamin D(3)-binding protein-derived macrophage activating factor (GcMAF) on angiogenesis. J Natl Cancer Inst 94: 1311-1319, 2002. 6 Kisker O, Onizuka S, Becker CM, Fannon M, Flynn E, D’Amato R, Zetter B, Folkman J, Ray R, Swamy N и Pirie-Shepherd S: Vitamin D binding protein-macrophage activating factor (DBPmaf) inhibits angiogenesis and tumor growth in mice. Neoplasia 5: 32-40, 2003. 7 Koga Y, Naraparaju VR and Yamamoto N: Antitumor effect of vitamin D-binding protein-derived macrophage activating factor on Ehrlich ascites tumor-bearing mice. Proc Soc Exp Biol Med 220: 20-26, 1999. 8 Mohamad SB, Nagasawa H, Sasaki H, Uto Y, Nakagawa Y, Kawashima K and Hori H: Gc protein-derived macrophage activating factor (GcMAF): isoelectric focusing pattern and tumoricidal activity. Anticancer Res 23: 4451-4457, 2003. 9 Nonaka K, Onizuka S, Ishibashi H, Uto Y, Hori H, Nakayama T, Matsuura N, Kanematsu T and Fujioka H: Vitamin D binding protein-macrophage activating factor inhibits HCC in SCID mice. J Surg Res 172: 116-122, 2012. 10Swamy N, Roy A, Chang R, Brisson M и Ray R: Аффинная очистка человеческого плазменного витамин D-связывающего белка. Protein Expr Purif 6: 185-188, 1995. Inuiet al: Advanced Lung Cancer and GcMAF-based Immunotherapy 3769 Рисунок 2. Данные компьютерной томографии грудной клетки с контрастным усилением (КТ) до и после лечения. A: Компьютерная томография грудной клетки с контрастированием (КТ) в горизонтальной плоскости 77-летнего пациента 13 января 2014 г. с правой внутриплевральной узловой опухолью до начала лечения GcMAF, STD/PDT, озонотерапии и TTF.

B: КТ грудной клетки с контрастным усилением в горизонтальной плоскости 20 апреля 2015 года, на которой видна область низкой плотности внутри опухоли.11Ames BN, Cathcart R, Schwiers E and Hochstein P: Мочевая кислота обеспечивает антиоксидантную защиту человека от вызванного оксидантами и радикалами старения и рака: гипотеза. Proc Natl Acad Sci USA 78: 6858-6862, 1981. 12Kuchiike D, Uto Y, Mukai H, Ishiyama N, Abe C, Tanaka D, Kawai T, Kubo K, Mette M, Inui T, Endo Y and Hori H: Degalactosylated/desialylated human serum containing GcMAF induces macrophage phagocytic activity and in vivoantitumor activity. Anticancer Res33: 2881-2885, 2013. 13Uto Y, Kawai T, Sasaki T, Hamada K, Yamada H, Kuchiike D, Kubo K, Inui T, Mette M, Tokunaga K, Hayakawa A, Go A и Oosaki T: Degalactosylated/desialylated bovine colostrum induces macrophage phagocytic activity independently of inflammatory cytokine production. Anticancer Res 35: 4487-4492, 2015. 14Inui T, Kubo K, Kuchiike D, Uto Y, Nishikata T, Sakamoto N and Mette M: Oral colostrum macrophage-activating factor for serious infection and chronic fatigue syndrome: Three Case Reports. Anticancer Res 35: 4545-4549, 2015. 15Kuroki M, Hachimine K, Abe H, Shibaguchi H, Kuroki M, Maekawa S, Yanagisawa J, Kinugasa T, Tanaka T и Yamashita Y: Sonodynamic therapy of cancer using novel sonosensitizers. Anticancer Res 27: 3673-3677, 2007.

16Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, Schatzberger R and Palti Y: Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res 64: 3288-3295, 2004. 17Kirson ED, Giladi M, Gurvich Z, Itzhaki A, Mordechovich D, Schneiderman RS, Wasserman Y, Ryffel B, Goldsher D and Palti Y: Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clin Exp Metastasis 26: 633-640, 2009. 18Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, Mordechovich D, Steinberg-Shapira S, Gurvich Z, Schneiderman R, Wasserman Y, Salzberg M, Ryffel B, Goldsher D, Dekel E и Palti Y: Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci USA 104: 10152-10157, 2007. 19Inui T, Makita K, Miura H, Matsuda A, Kuchiike D, Kubo K, Mette M, Uto Y, Nishikata T, Hori H and Sakamoto N: Case report: Пациентка с раком молочной железы, получившая лечение с помощью GcMAF, сонодинамической терапии и гормональной терапии. Anticancer Res 34: 4589-4593, 2014. 20Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E and Forman D: Глобальная статистика рака. CA Cancer J Clin 61: 69-90, 2011. 21Morgensztern D, Ng SH, Gao F and Govindan R: Тенденции в распределении стадий у пациентов с немелкоклеточным раком легкого: исследование Национальной базы данных о раке. J Thorac Oncol 5: 29-33, 2010.

22Barlesi F, Jacot W, Astoul P and Pujol JL: Second-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review. Lung cancer 51: 159-172, 2006. 23Inui T, Kuchiike D, Kubo K, Mette M, Uto Y, Hori H и Sakamoto N: Clinical experience of integrative cancer immunotherapy with GcMAF. Anticancer Res 33: 2917-2919, 2013. 24Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, Zhu J, Johnson DH и Eastern Cooperative Oncology G: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Eng J Med 346: 92-98, 2002. Получено 5 апреля 2016 г. Пересмотрено 10 мая 2016 г. Принято 11 мая 2016 г.