Обзор исследования

Краткое Содержание

По состоянию на 16 августа 2020 года коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) стал причиной более 21 294 000 инфекций и около 760 000 смертей во всем мире.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что пациенты с тяжелой острой пневмонией, вызванной COVID-19, имеют синдром цитокинового шторма или несбалансированную гипервоспалительную реакцию.

Сейчас хорошо известно, что GcMAF играет решающую роль в регуляции иммунной системы в качестве первичной защиты от инфекций. Таким образом, этот многофункциональный белок, попадая в кровоток, действует как системный иммуномодулятор без провоспалительной активности.

В исследовании на животных было показано, что уровень IL-6 резко снижается после 21 дня перорального приема молозива MAF.

Действительно, данные предыдущих исследований и клинической практики свидетельствуют о его эффективности и безопасности при лечении многих патологий, таких как инфекционные заболевания, некоторые виды рака, ювенильный остеопетроз, иммунологические и неврологические заболевания.

Эти наблюдения позволяют предположить, что пероральная иммунотерапия молозивом-MAF потенциально является эффективным и хорошо переносимым методом лечения пневмонии, вызванной COVID-19.

Кроме того, при коронавирусных инфекциях животных и человека хорошо известно поражение желудочно-кишечного тракта. Ангиотензинпревращающий фермент II (ACE2), входной рецептор SARS-CoV, высоко экспрессируется в проксимальных и дистальных энтероцитах, которые непосредственно подвергаются воздействию чужеродных патогенов. Он считает, что механизм SARS-CoV-2 может активно заражать и размножаться в желудочно-кишечном тракте. SARS-CoV-2 косвенно повреждает пищеварительную систему посредством цепочки воспалительных реакций.

При местном применении в тонкую кишку с помощью кислотоустойчивой капсулы с энтеросолюбильным покрытием MAF может напрямую активировать большое количество макрофагов слизистой оболочки кишечника для контроля вируса, локализации воспаления кишечника и разрешения его посредством управляемой фагоцитарной функции поглотителя.

Макрофаги слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта представляют собой самый крупный пул тканевых макрофагов в организме, которые помимо местных функций управляют системным иммунным ответом.

Подробное описание

За последние пять месяцев появилось все больше сообщений, в которых сложно понять патогенез пандемии коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19). На сегодняшний день наиболее часто изучаемую гипотезу о механизмах, лежащих в основе полиорганной недостаточности, можно свести к трем основным целям: дисфункция микроциркуляции, подавляющее воспаление и аномальная коагуляция.

Клинические, рентгенологические и лабораторные данные, а также предварительные исследования аутопсии, похоже, подтверждают эту гипотезу.

Как широко распространено мнение, системный цитокиновый шторм может играть ключевую роль в повреждении тканей, вызванном вирусом.

Поскольку знания по этому вопросу очень скудны, уроки, извлеченные из опыта других патогенных для человека вирусов, особенно вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), могут оказаться помехой.

К сожалению, ни один препарат или вакцина для лечения коронавирусов человека еще не одобрены, а для разработки новых методов лечения, основанных на препаратах, непосредственно действующих на сам вирус, вероятно, потребуются месяцы или годы. Основные цели фармакологических подходов к лечению COVID-19, особенно в сложных случаях, направлены на модуляцию иммунной системы и противодействие подавляющему воспалению.

Примечательно, что механизмы, выдвинутые исследователями в отношении возможного патогенеза повреждения клеток и тканей, вызванного SARS-CoV-2, по-видимому, обеспечивают общий знаменатель для объяснения эффектов большинства лекарств, используемых в настоящее время в клинических испытаниях: к ним относятся противовирусные препараты, иммуномодулирующие и/или противовоспалительные препараты.

В частности, на основании их противовирусной активности хлорохин и гидроксихлорохин, первоначально задуманные как противомалярийные терапевтические средства, были предложены для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 с азитромицином или без него, продемонстрировав многообещающую эффективность в «подавлении обострения пневмонии, улучшении результатов визуализации легких». , способствуя негативной конверсии вируса и сокращая течение заболевания».

С другой стороны, гидроксихлорохин является краеугольным камнем медикаментозной терапии волчанки, поскольку он действует как иммуномодулирующее средство без иммунодепрессивного эффекта.

Однако из-за отсутствия доказательств эффективности и безопасности этих препаратов Итальянское агентство по лекарственным средствам 17 июля заявило, что отозвало экстренное разрешение на использование препарата от малярии гидроксихлорохина или противовирусных препаратов в качестве лечения Covid-19 вне клинических испытаний. . Между тем, использование низкомолекулярного гепарина для лечения COVID-19 ограничено только тщательно отобранными госпитализированными пациентами. Тоцилизумаб, антагонист IL-6, одобренный для лечения ревматоидного артрита и ювенильного идиопатического артрита, также впервые применялся в терапии у пациентов в критическом состоянии с COVID-19, что дало обнадеживающие результаты. Однако клиническое исследование III фазы (COVACTA) по оценке тоцилизумаба у госпитализированных пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, не выявило различий между тоцилизумабом и плацебо в отношении требований интенсивной терапии или смертности.

Логическое обоснование использования моноклональных антител у пациентов, пораженных SARS-CoV-2, по-видимому, лежит в так называемом системном цитокиновом шторме.

Принимая во внимание ключевую роль VEGF в усилении ангиогенеза при остром повреждении легких и ОРДС, также были начаты два исследования по оценке эффективности бевацизумаба в качестве антагониста VEGF при лечении COVID-19 (BEST-PC и BEST-RCT).

В свете патологоанатомических данных о воспалении легких с отеком и образованием гиалиновых мембран необходимо целенаправленно и целенаправленно использовать препараты с понятным профилем безопасности, направленные на уменьшение воспаления, микроциркуляторной дисфункции, окислительного стресса, неоангиогенеза и микротромботической окклюзии, совместно с аппаратной поддержкой следует рассматривать у тяжелых пациентов для предотвращения и лечения развития ОРДС.

Сейчас хорошо известно, что GcMAF играет решающую роль в регуляции иммунной системы в качестве первичной защиты от инфекций.

Основываясь на вышеупомянутых результатах и ​​документально подтвержденных аналогиях между SARS-CoV-2 и ВИЧ, исследователи предположили, что снижение активности конверсии белка Gc в фактор активации макрофагов (MAF) может играть ключевую роль в нарушении регуляции иммунного ответа, вызванного вирусом. SARS-CoV-2, как и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Если эта гипотеза верна, она может помочь разработать действительную стратегию иммунотерапии, также основанную на использовании GcMAF не по назначению у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии.

Сывороточный белок Gc, также известный как белок, связывающий витамин D (DBP), представляет собой многофункциональный белок, присутствующий в плазме/сыворотке в концентрациях 300–600 мг/л.

Ступенчатый гидролиз белка Gc индуцибельной мембранной β-галактозидазой стимулированных В-лимфоцитов и сиалидазой Neu-1 Т-лимфоцитов превращает его в активный GcMAF.

Напротив, дегликозилирование белка Gc под действием фермента альфа -N-ацетилгалактозаминидаза, называемая нагалазой, секретируемая ВИЧ-инфицированными клетками, приводит к отсутствию активации макрофагов и, как следствие, к иммуносупрессии.

Примечательно, что было показано, что нагалаза является внутренним компонентом не только гликопротеинов оболочки gp120 и gp160 ВИЧ, но также гемагглютинина (HE) вируса гриппа и даже продуцируется неопластическими клетками.

Действительно, на ранней стадии ВИЧ-инфекции были зарегистрированы гриппоподобные симптомы с активностью нагалазы в сыворотке крови, сходные с острым состоянием гриппа, так что активность ферментов сыворотки можно обнаружить на всех стадиях ВИЧ-инфекции.

Аналогичным образом, большинство пациентов с COVID-19 жаловались на гриппоподобные симптомы на ранних стадиях заболевания.

Помимо хранения и транспорта активного витамина D3, эффекты GcMAF включают модуляцию макрофагов, активацию остеокластов, облегчение хемотаксиса нейтрофилов, опосредованное производным пептида C5, активность супероксида, удаление циркулирующего G-актина, антиангиогенетические и противоопухолевые свойства. Таким образом, этот многофункциональный белок, попадая в кровоток, действует как системный иммуномодулятор без провоспалительной активности. Это означает, что любое нарушение функции Gc-глобулина может привести как к состоянию иммуносупрессии, так и к неконтролируемому воспалению, как при тяжелом течении COVID-19.

Интересно, что ВИЧ-виремия была связана с более высоким уровнем биомаркеров воспаления (измеряемого по IL-6), активации моноцитов (растворимый CD14) и коагуляции (D-димер), что приводило к увеличению смертности по сравнению с неинфицированными людьми.

Между тем, у пациентов с COVID-19, помимо снижения количества периферических лимфоцитов, преимущественно CD4+ Т- и CD8+ Т-клеток, обнаружены значительно высокие уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов.

Действительно, GcMAF является не только простым мощным активатором макрофагов, но, более конкретно, способен включать активность макрофагов в местах инфекции/воспаления, а затем индуцировать их апоптоз путем повышения активности каспаз через пути p38 и JNK1/2, когда нет дольше нужно.

Посмертные наблюдения за легкими пациентов, умерших от COVID-19, показали наличие мононуклеаров и макрофагов, проникающих в воздушные пространства при аутопсии. Что касается антиоксидантных свойств, было установлено, что GcMAF способствует способности активированных макрофагов генерировать супероксид и вырабатывать оксид азота (NO). Было показано, что экспрессия мРНК и белка внеклеточной супероксиддисмутазы (EC-SOD) специфична для клеток и тканей и выражена в легких, сердце, кровеносных сосудах, плаценте и почках.

В частности, высокие уровни EC-SOD присутствуют в макрофагах легких, альвеолярных клетках II типа, фибробластах, гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. EC-SOD ограничивает окислительный стресс и сохраняет биологическую активность NO, тем самым защищая от ряда легочных и сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на то, что лишь в меньшинстве случаев COVID-19 может прогрессировать до опасных для жизни осложнений, включая дыхательную недостаточность, острое повреждение сердца, острое повреждение почек, септический шок, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) и полиорганную дисфункцию.

Установлено, что гипоксемия связана с интерстициальной пневмонией и в 10–20% случаев перерастает в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).

В связи с этим было документально подтверждено, что ОРДС, так же как органная дисфункция и септический шок, характеризуется высвобождением актина, который участвует в микрососудистых нарушениях. DBP выполняет дополнительную функцию по связыванию мономерного глобулярного (G)-актина с высоким сродством.

Таким образом, быстро удаляя полимерные актиновые фибриллы из кровотока, он предотвращает закупорку актиновыми полимерами микрососудов, подобно фибриногену/фибрину, и, следовательно, агрегацию тромбоцитов и образование микротромбов.

То, что постулировали исследователи, также может объяснить гиперкоагуляцию с повышенными концентрациями D-димера, увеличением продуктов деградации фибрина, удлинением ПВ и АЧТВ, наблюдаемых у пациентов с COVID-19. Сообщается, что 71. 4% пациентов, не выживших после COVID-19, соответствовали степени явного ДВС-синдрома согласно диагностическим критериям ДВС Международного общества по тромбозам и гемостазу (ISTH).

На мышиных моделях с дефицитом ДАД наблюдалось повреждение легких, вызванное полимеризацией актина, с развитием тяжелого острого воспаления легких с утечкой из сосудов, кровоизлияниями и утолщением сосудистой стенки после инъекции актина. Интересно, что легкие были единственным органом, у которого наблюдалось воспалительное повреждение после внутривенной инъекции актина.

Наблюдаемое воспаление легких соответствовало изменениям эндотелиальных клеток микрососудистых сосудов легких. Действительно, когда эндотелиальные клетки легких подвергались воздействию комплексов DBP-актин, in vitro наблюдалась усиленная гибель клеток.

Снижение уровня ДАД наблюдалось даже при сепсисе и органной дисфункции у пациентов с травмами, а также полное истощение свободного ДАД у пациентов, перенесших септический шок.

Эти данные могут поддержать патогенетическое объяснение повреждения клеток и тканей SARS-CoV-2 и в то же время терапевтическое использование DBP для связывания внеклеточного актина и противодействия микроциркуляторным изменениям.

Хотя DBP также связывает свободные жирные кислоты, было показано, что введение GcMAF в комплексе с олеиновой кислотой (ОА) посредством распыления или подкожной инъекции приводило к быстрому снижению артериального давления и увеличению кровотока в селезенке в результате аналогичного синергического действия NO. высвобождение OA-GcMAF-активированными альвеолярными и селезеночными макрофагами.

У тяжелых или критически больных пациентов с COVID-19 развивались типичные клинические проявления шока даже при отсутствии явной гипотонии.

Кроме того, было обнаружено, что GcMAF может ингибировать ангиогенез, индуцируемый провоспалительным простагландином Е1, который играет роль в стимулировании экспрессии VEGF.

Была подтверждена ключевая роль VEGF при остром повреждении легких и ОРДС. Отражая тот факт, что клинические особенности и тяжесть симптомов широко варьируются между каждым пациентом с Covid-19 и внутри него, причем у пожилых мужчин заболевание чаще и в более тяжелой форме поражается, исследователи стремились связать это с какой-то особенностью ДАД.

Несколько исследований показали, что полиморфизмы ДАД связаны с восприимчивостью или устойчивостью к болезненным состояниям, включая хроническую обструктивную болезнь легких.

Более того, хотя не было обнаружено никакого влияния андрогенов на уровни ДАД в крови, воздействие высоких уровней эстрогенов увеличивало их до 50%, что указывает на потенциальную защитную роль эстрогенов против COVID-19. С другой стороны, что касается статуса витамина D, пожилой возраст был признан одним из основных факторов риска дефицита витамина D.

Исследования на животных также показали, что дефицит потребления белка и энергии снижает концентрацию ДАД в кровообращении. Эти данные, по-видимому, согласуются с растущим количеством доказательств того, что прием добавок витамина D может снизить риск заражения и смертности от COVID-19.

Официальное Название

Клиническое исследование фазы II по оценке эффективности и безопасности пероральной иммунотерапии с использованием фактора активации макрофагов, полученного из белка Gc третьего поколения (GcMAF), у госпитализированных пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19: исследование COral-MAF1