Источник:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7513798/

Potential role of GcMAF in suppressing the severity of COVID-19-induced immune responses: Lesson learned from HIV

«Потенциальная роль GcMAF в подавлении выраженности иммунных реакций, вызванных COVID-19: урок, извлеченный из ВИЧ»

Введение.

За последние шесть месяцев появилось все больше сообщений, в которых сложно понять патогенез пандемии коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19).

По состоянию на 16 августа 2020 г. коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) стал причиной более 21 294 000 инфекций и около 760 000 смертей во всем мире [1] , но механизмы индуцированного вирусом повреждения хозяина оставаться загадкой. Понимание путей, лежащих в основе вирусной патогенности, а также клеточного и тканевого тропизма, противодействия защитным процессам хозяина и иммунологических реакций, имеет решающее значение для поиска новых терапевтических стратегий. Основываясь на клинических отчетах, следует отметить, что COVID-19 вызывает различную степень заболевания: от бессимптомных или более легких симптоматических случаев до тяжелого повреждения легких или даже полиорганной дисфункции с поражением печени и почек [2] , [3] , [4] . Даже у нетяжелых пациентов гетерогенность симптомов согласуется с растущим количеством доказательств того, что SARS-CoV-2 демонстрирует широкий тканевой тропизм и способен атаковать практически все части тела [2] , [3] , [4] , [ 5] . На сегодняшний день наиболее часто изучаемую гипотезу о механизмах, лежащих в основе полиорганной недостаточности, можно свести к трем основным целям: дисфункция микроциркуляции, подавляющее воспаление и аномальная коагуляция [7] . Радиологические и лабораторные данные, а также предварительные аутопсийные исследования, похоже, подтверждают эту гипотезу. Наиболее распространенными паттернами, наблюдаемыми при КТ грудной клетки, были непрозрачность по типу «матового стекла», утолщение междольковой перегородки, воздушная бронхограмма, двустороннее пятнистое затенение, рисунок «сумасшедшей мостовой» и утолщение прилегающей плевры, напоминающее интерстициальное поражение при вирусной пневмонии [2 ] , [3 ]. ] , [7] , [8] . Под микроскопом в легких обнаруживалось диффузное альвеолярное поражение с образованием многочисленных гиалиновых мембран, очень очаговое и редкое интерстициальное хроническое воспаление, состоящее преимущественно из лимфоцитов, тромбы в нескольких мелких ветвях легочной артерии, гиперемия капилляров альвеолярной перегородки, очаговый отек жидкости, и инфильтрация макрофагов в воздушном пространстве [9] , [10] , [11] , [12] . Наиболее значимыми лабораторными отклонениями были метаболический ацидоз, лимфоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и D-димера [2], [ 3 ] . ] , [4] , [5] , [6] , [7] . Как впервые предположили Huang C et al. [4]Системный цитокиновый шторм может играть ключевую роль в повреждении тканей, вызванном вирусом. Однако вопрос, «какова связь между перепроизводством провоспалительных медиаторов и иммуносупрессией, с одной стороны, и микрососудистым повреждением и тромбоэмболией, с другой», остается неясным.

Поскольку знания по этому вопросу очень скудны, уроки, извлеченные из опыта других патогенных для человека вирусов, особенно вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), могут оказаться помехой.

Идти к:

Гипотеза

Основываясь на вышеупомянутых результатах и ​​документально подтвержденных аналогиях между SARS-CoV-2 и ВИЧ [13] , мы предположили, что сниженная конверсионная активность белка Gc (специфического для человеческой группы компонента (Gc)) в фактор активации макрофагов (MAF) может играть ключевую роль в нарушении регуляции иммунного ответа, вызванного SARS-CoV-2, как и у ВИЧ-инфицированных пациентов [14] , [15] . Если эта гипотеза верна, она может помочь разработать действительную стратегию иммунотерапии, также основанную на использовании GcMAF не по назначению у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии.

GcMAF и COVID-19: обзор литературы с акцентом на оценку гипотезы

Gc-глобулин, DBP и GcMAF: три в одном

Сывороточный белок Gc, также известный как белок, связывающий витамин D (DBP), представляет собой многофункциональный белок, присутствующий в плазме/сыворотке в концентрациях 300–600 мг/л [16] . Он несет трисахарид, состоящий из N-ацетилгалактозамина с двухразветвленной галактозой и концами сиаловой кислоты у 420 остатка треонина [17] . Поэтапный гидролиз белка Gc индуцибельной мембранной β-галактозидазой стимулированных В-лимфоцитов и сиалидазой Neu-1 Т-лимфоцитов превращает его в активный GcMAF [17] , [18] , [19] . Напротив, дегликозилирование белка Gc под действием фермента альфа- N -ацетилгалактозаминидазы, называемого нагалазой, секретируемого ВИЧ-инфицированными клетками, приводит к отсутствию активации макрофагов и, как следствие, к иммуносупрессии [14] , [15] . Примечательно, что было показано, что нагалаза является внутренним компонентом не только гликопротеинов оболочки gp120 и gp160 ВИЧ, но также гемагглютинина (HE) вируса гриппа [15] , [20] и даже продуцируется неопластическими клетками [21]. , [22] , [23] . Действительно, на ранней стадии ВИЧ-инфекции были зарегистрированы гриппоподобные симптомы с активностью нагалазы в сыворотке крови, сходные с острым состоянием гриппа, так что активность ферментов сыворотки можно обнаружить на всех стадиях ВИЧ-инфекции [14] , [15] . Аналогичным образом, большинство пациентов с COVID-19 жаловались на гриппоподобные симптомы на ранних стадиях заболевания [2] , [3] , [4] , [5] .

Роль GcMAF как многофункционального иммуномодулятора и возможные последствия при Covid-19.

В настоящее время хорошо известно, что DBP Gc-глобулин играет решающую роль в регуляции иммунной системы в качестве первичной защиты от инфекций [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20]. ] . В дополнение к хранению и транспортировке активного витамина D3, эффекты GcMAF включают модуляцию макрофагов, активацию остеокластов, облегчение хемотаксиса нейтрофилов, опосредованное производным пептида C5, активность супероксида, удаление циркулирующего G-актина, антиангиогенетические и противоопухолевые свойства . 24] , [25] , [26] , [27] , [28] . Таким образом, этот многофункциональный белок, попадая в кровоток, действует как системный иммуномодулятор без провоспалительной активности. Это означает, что любое нарушение функции Gc-глобулина может привести как к состоянию иммуносупрессии, так и к неконтролируемому воспалению, как при тяжелом течении COVID-19. Интересно, что ВИЧ-виремия была связана с более высоким уровнем биомаркеров воспаления (измеряемого по IL-6), активации моноцитов (растворимый CD14) и коагуляции (D-димер), что приводило к увеличению смертности по сравнению с неинфицированными людьми [29] . Между тем, у пациентов с COVID-19, помимо снижения количества периферических лимфоцитов, преимущественно CD4 + Т и CD8 + Т-клеток, были обнаружены значительно высокие уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов [2] , [3] , [4]. ] , [5] , [6] , [7] . Действительно, GcMAF является не только простым мощным активатором макрофагов, но, более конкретно, способен включать активность макрофагов в местах инфекции/воспаления, а затем индуцировать их апоптоз путем повышения активности каспаз через пути p38 и JNK1/2, когда нет больше не требуется [30] . Посмертные наблюдения за легкими пациентов, умерших от COVID-19, показали наличие мононуклеарных клеток и макрофагов, проникающих в воздушные пространства при аутопсии [9] , [10] , [11] , [12] .

Что касается антиоксидантных свойств, было установлено, что GcMAF способствует способности активированных макрофагов генерировать супероксид и выработке оксида азота (NO) [31] . Статья Нозика-Грайка и др. [32] уместно и интересно показали, что экспрессия мРНК и белка внеклеточной супероксиддисмутазы (EC-SOD) специфична для клеток и тканей и выражена в легких, сердце, кровеносных сосудах, плаценте и почках. В частности, высокие уровни EC-SOD присутствуют в макрофагах легких, альвеолярных клетках II типа, фибробластах, гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. EC-SOD ограничивает окислительный стресс и сохраняет биологическую активность NO, тем самым защищая от ряда легочных и сердечно-сосудистых заболеваний [32] . Несмотря на то, что только в меньшинстве случаев COVID-19 может прогрессировать до опасных для жизни осложнений, включая дыхательную недостаточность, острое повреждение сердца, острое повреждение почек, септический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) и полиорганную дисфункцию . 2] , [3] , [4] , [5] . Было обнаружено, что гипоксемия связана с интерстициальной пневмонией и в 10–20% случаев перерастает в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [2] , [3] , [4] , [5] .

В связи с этим было документально подтверждено, что ОРДС, так же как органная дисфункция и септический шок, характеризуется высвобождением актина, который участвует в микрососудистых нарушениях [33] , [34] .

DBP выполняет дополнительную функцию по связыванию мономерного глобулярного (G)-актина с высоким сродством. Таким образом, быстро удаляя полимерные актиновые фибриллы из кровотока, он предотвращает закупорку актиновыми полимерами микрососудов, подобно фибриногену/фибрину, и, следовательно, агрегацию тромбоцитов и образование микротромбов [26] , [35] . То, что мы постулировали, также может объяснить гиперкоагуляцию с повышенными концентрациями D-димера, увеличением продуктов деградации фибрина, удлинением ПВ и АЧТВ, наблюдаемыми у пациентов с COVID-19 [36] , [37] . Тан Н и др. [37] сообщили, что 71,4% пациентов, не выживших после COVID-19, соответствовали степени явного ДВС-синдрома согласно диагностическим критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH).

На мышиных моделях с дефицитом ДАД наблюдалось повреждение легких, вызванное полимеризацией актина, с развитием тяжелого острого воспаления легких с утечкой из сосудов, кровоизлияниями и утолщением сосудистой стенки после инъекции актина [38] . Интересно, что легкие были единственным органом, у которого наблюдалось воспалительное повреждение после внутривенной инъекции актина. Наблюдаемое воспаление легких соответствовало изменениям эндотелиальных клеток микрососудистых сосудов легких. Действительно, когда эндотелиальные клетки легких подвергались воздействию комплексов DBP-актин, in vitro наблюдалась усиленная гибель клеток [38] . Снижение уровня ДАД наблюдалось даже при сепсисе и органной дисфункции у пациентов с травмами, а также полное истощение свободного ДАД у пациентов, перенесших септический шок [33] , [34] . Эти данные могут поддержать патогенетическое объяснение повреждения клеток и тканей SARS-CoV-2 и в то же время терапевтическое использование DBP для связывания внеклеточного актина и противодействия микроциркуляторным изменениям.

Хотя DBP также связывает свободные жирные кислоты, было показано, что введение GcMAF в комплексе с олеиновой кислотой (ОА) посредством распыления или подкожной инъекции приводило к быстрому снижению артериального давления и увеличению кровотока в селезенке в результате аналогичного синергического действия NO. высвобождение OA-GcMAF-активированными альвеолярными и селезеночными макрофагами [31] . У тяжелых или критически больных пациентов с COVID-19 развивались типичные клинические проявления шока даже при отсутствии явной гипотензии [7] .

Кроме того, было обнаружено, что GcMAF может ингибировать ангиогенез, индуцированный провоспалительным простагландином E1 [39] , который играет роль в стимулировании экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [40] . Была подтверждена ключевая роль VEGF при остром повреждении легких и ОРДС [41] .

Объяснение клинической гетерогенности Covid-19 полиморфизмом ДАД, эстрогенами и витамином D

Отражая тот факт, что клинические особенности и тяжесть симптомов широко варьируются между каждым пациентом с COVID-19 и внутри него, при этом мужчины старшего возраста страдают чаще и в более тяжелой форме [42] , мы стремились связать это с некоторыми особенностями ДАД. . Несколько исследований показали, что полиморфизмы ДАД связаны с восприимчивостью или устойчивостью к болезненным состояниям, включая хроническую обструктивную болезнь легких [43] , [44] . Более того, хотя не было обнаружено никакого влияния андрогенов на уровни ДАД в крови, воздействие высоких уровней эстрогенов увеличивало их до 50%, что указывает на потенциальную защитную роль эстрогенов против COVID-19 [28] . С другой стороны, что касается статуса витамина D, пожилой возраст был признан одним из основных факторов риска дефицита витамина D [45] . Исследования на животных также продемонстрировали, что дефицит потребления белка и энергии снижает концентрацию ДАД в кровообращении [46] . Эти данные, похоже, согласуются с растущим количеством доказательств того, что добавление витамина D может снизить риск заражения и смертности от COVID-19 [47] , [48] , [49] .

На пути к применению GcMAF в качестве иммунотерапии: от рака до инфекции SARS-CoV-2

На сегодняшний день агент GcMAF фармацевтического класса, который можно назначать пациентам с COVID-19, еще не разработан, но, как предполагает наша гипотеза, GcMAF, активатор макрофагов, ключевого игрока врожденного иммунитета, может быть эффективным в подавлении тяжести иммунных реакций, вызванных COVID-19, было бы целесообразно действовать таким же образом.

На временной шкале разработки GcMAF до сих пор существовало три основных типа GcMAF: очищенный (т.е. первого поколения) GcMAF, сывороточный GcMAF (т.е. второго поколения) и пероральный MAF из молозива (т.е. GcMAF третьего поколения).

GcMAF первого поколения получают из белка Gc, выделенного из сыворотки человека искусственным ферментативным методом с использованием аффинной колонки, модифицированной 25-гидроксивитамином D3 [50] .

GcMAF второго поколения получают из дегалактозилированной/десиалилированной сыворотки человека без выделения белка Gc с использованием аффинной хроматографии с витамином D, что приводит к более высокой концентрации, стабильности и активности конечного GcMAF без риска перекрестного загрязнения между различными образцами сыворотки . 51] . Кроме того, было показано, что GcMAF второго поколения обладает повышенным действием макрофагов, образованием супероксидных радикалов, антиангиогенетическим действием и противоопухолевым действием.

В 2014 году клиники Saisei Mirai (центр обработки клеток, клиника в Кобе, Осаке и Токио) в сотрудничестве с Университетом Токусима разработали новую форму GcMAF, полученную из коровьего молозива [52] . Преимущество молозива MAF состоит в том, что его можно вводить перорально, а именно в кислотоустойчивой кишечнорастворимой капсуле для активации макрофагов в лимфоидной ткани, связанной с кишечником (GALT) [53] . Считается, что это самый большой пул макрофагов в организме, играющий очень важную роль в поддержании и регулировании иммунитета слизистой оболочки [53] . Макрофаги в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта также могут модулировать иммунитет слизистой оболочки дыхательных путей посредством иммунной регуляции, так называемой «ось кишечника-легких». Кроме того, молозиво MAF вводят в рот в виде порошка для активации макрофагов в лимфоидной ткани миндалинного кольца Вальдейера. В этой связи примечательно, что ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), входной рецептор для SARS-CoV-2, оказался высоко экспрессируемым в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает предпосылку для заражения SARS-CoV-2 [54]. . На этом основании, если рассматривать GcMAF как непатентованный иммуномодулирующий агент для лечения COVID-19, пероральный прием должен быть предпочтительнее всех остальных.

Хотя применение GcMAF пока является неодобренной терапией, данные предыдущих исследований и клинической практики показали его эффективность при лечении многих патологий, таких как ВИЧ-инфекция [55] и другие инфекционные заболевания [53] , некоторые виды рака [56] , [57] , [58] , [59] , [60] , ювенильный остеопетроз [61] , иммунологические (системная красная волчанка) [62] и неврологические (рассеянный склероз, аутизм) заболевания [57] , [63] , [ 64] . В тех же условиях была обнаружена обратная корреляция между активностью предшественника MAF и уровнем нагалазы в сыворотке крови (референтный диапазон от 0,32 до 0,65–0,95 нМ/мин/нг), что свидетельствует о наличии иной, чем патогенность. или биомаркеры рака, также хорошие прогностики заболевания и реакции на терапию [54] , [55] , [56] , [57] , [58] , [59] , [60] , [61] , [62] , [ 63] , [64] .

Однако ясно, что только хорошо спланированные клинические испытания смогут правильно оценить терапевтическое использование GcMAF.

Основные цели фармакологических подходов к лечению COVID-19, особенно в сложных случаях, направлены на модуляцию иммунной системы и противодействие подавляющему воспалению.

Примечательно, что механизмы, которые мы предположили относительно возможного патогенеза повреждения клеток и тканей, вызванного SARS-CoV-2, по-видимому, обеспечивают общий знаменатель для объяснения эффектов большинства лекарств, которые в настоящее время рассматриваются для лечения COVID-19: к ним относятся противовирусные препараты. (т.е. ремдесивир, лопинавир/ритонавир, дарунавир, кобицистат) и иммуномодулирующие и/или противовоспалительные препараты [65] , [66] .

В частности, на основании их противовирусной активности [67] хлорохин и гидроксихлорохин, первоначально задуманные как противомалярийные терапевтические средства, были предложены для лечения пациентов, госпитализированных с COVID-19, лучше, если они сочетались с азитромицином, демонстрируя многообещающую эффективность в «подавлении обострения пневмонии, улучшение результатов визуализации легких, содействие негативной конверсии вируса и сокращение течения заболевания» [68] , [69] . С другой стороны, гидроксихлорохин является краеугольным камнем медикаментозной терапии волчанки, где он действует как иммуномодулирующий препарат без иммуносупрессивного эффекта [70] . Однако в свете продолжающихся серьезных побочных эффектов со стороны сердца [71] и других серьезных побочных эффектов известные и потенциальные преимущества хлорохина и гидроксихлорохина больше не перевешивают известные и потенциальные риски при разрешенном использовании у пациентов с COVID-19. Кроме того, Группа по руководству по лечению COVID-19 не рекомендует использовать гидроксихлорохин в сочетании с азитромицином для лечения COVID-19, за исключением клинических исследований [72] .

Тоцилизумаб, антагонист IL-6, одобренный для лечения ревматоидного артрита и ювенильного идиопатического артрита, также нашел терапевтическое применение у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, обеспечив обнадеживающие результаты [73] . Однако клиническое исследование III фазы (COVACTA) [74] по оценке тоцилизумаба у госпитализированных пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, не выявило различий между тоцилизумабом и плацебо в отношении требований интенсивной терапии или смертности. Таким образом, данных недостаточно, чтобы Группа могла рекомендовать за или против использования ингибиторов IL-6 для лечения COVID-19 [72] .

Логическое обоснование использования моноклональных антител у пациентов, пораженных SARS-CoV-2, по-видимому, лежит в так называемом системном цитокиновом шторме. Принимая во внимание ключевую роль VEGF в усилении ангиогенеза при остром повреждении легких и ОРДС [75] , были проведены два исследования по оценке эффективности бевацизумаба в качестве антагониста VEGF при лечении COVID-19 (BEST-PC и BEST-RCT). началось [76] , [77] .

Идти к:

Возможные последствия гипотезы и заключения

Менее чем через два месяца после объявления Всемирной организацией здравоохранения состояния пандемии все усилия всего научного сообщества были приложены для того, чтобы наилучшим образом противостоять всемирной чрезвычайной ситуации, связанной с Covid-19.

Однако в настоящее время механизмы, лежащие в основе патофизиологии, остаются неизвестными. В настоящее время, несмотря на то, что проводится ряд предварительных клинических исследований и растет количество научных данных по этой теме, ни конкретных лекарств, ни эффективных профилактических мер для лечения COVID-19 пока нет. В любом случае, похоже, нам еще предстоит много работы, чтобы найти «чудо-уход». Однако из-за риска серьезных побочных эффектов, связанных с приемом лекарств, иммуномодулирующие и противовоспалительные препараты, используемые в настоящее время для лечения COVID-19, по-прежнему применяются только в тщательно отобранных и сложных случаях [71] , [78] , [79] , [ 80] , [81] .

Таким образом, учитывая это, учитывая его многофункциональные свойства, мы полагаем, что GcMAF может играть очень важную роль в патофизиологии повреждения органов, вызванного SARS-CoV-2, предоставляя объяснения, согласующиеся с наблюдаемыми клиническими, радиологическими и гистопатологическими данными. у пациентов с COVID-19.

Несмотря на растущие данные о сериях случаев различных патологических состояний, продемонстрировали потенциальные клинические преимущества GcMAF, как упоминалось выше [55] , [56] , [57] , [58] , [59] , [60] , [61] , [62] ] , [63] , [64] до сих пор не проводилось рандомизированных контролируемых клинических исследований, подтверждающих эти предварительные результаты. Таким образом, до сих пор существуют нерешенные споры о возможности его терапевтического применения. На сегодняшний день ни один другой исследователь не исследовал возможность потенциальной связи между GcMAF и COVID-19.

Однако, учитывая иммуномодулирующий потенциал и высокий профиль безопасности GcMAF, а также поскольку COVID-19 во многих случаях остается опасным для жизни состоянием, несмотря на рекомендуемые в настоящее время методы лечения, мы считаем, что стоит дополнительно изучить нашу гипотезу путем:

  • обнаружение активности предшественника MAF сывороточного белка Gc и активности сывороточной нагалазы у всех пациентов с COVID-19;
  • предоставление в короткие сроки, в дополнение к используемым в настоящее время препаратам, GcMAF тяжелобольным пациентам с COVID-19, запрашивая одобрение Институционального наблюдательного совета (IRB) для протоколов сострадательного использования в экстренных случаях;
  • подтверждение в проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях эффективности и безопасности предлагаемого лечения, чтобы позволить международному научному сообществу проанализировать результаты и направить будущую клиническую практику.

Согласно представленному обзору литературы, мы твердо убеждены, что GcMAF заслуживает тестирования в качестве иммунотерапевтического средства для повышения функциональности макрофагов для более раннего контроля над вирусом SARS-CoV-2, защиты от прогрессирования COVID-19 путем ограничения повреждения эпителия, контроля местного воспаления и предотвращения гипервоспалительный иммунный ответ. С этой целью мы запланировали интервенционное клиническое исследование фазы II по оценке эффективности и безопасности пероральной иммунотерапии GcMAF третьего поколения у госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19 (исследование COral-MAF1) в больнице «Оспедале дель Маре», Неаполь, Италия. На данный момент мы ждем одобрения клинического исследования местным комитетом по этике.

В заключение, хотя наша гипотеза может быть не совсем верной, мы все же хотели внести свой собственный вклад в исследование пандемии COVID-19, единственное недооцененное достоинство которого заключалось в том, чтобы дать всем людям во всем мире общую цель.

Итак, поскольку мы все еще видим жизнь в радужной перспективе из этой маленькой итальянской больницы с видом на море, наша последняя мысль и благодарность обращены ко всем исследователям и медицинским работникам, которые находятся на переднем крае войны против SARS-CoV-2.

Рекомендации

  1. Всемирная организация здравоохранения. Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19): отчет о ситуации 209. (https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200816-covid-19-sitrep-209.pdf?sfvrsn= 5dde1ca2_2).
  2. Гуань В.Дж., Ни З.Ю., Ху Ю. Клинические характеристики коронавирусной болезни 2019 г. в Китае. N Engl J Med.2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  3. Чен Н., Чжоу М., Донг К. Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет. 2020 15-21 февраля; 395(10223): 507–513. [ Бесплатная статья о ЧВК] [ PubMed ]
  4. Хуан К., Ван Ю., Ли Кс. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет.2020; 395 (10223): 497–506. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  5. Чжоу М., Чжан С., Цюй Дж. Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19): обновленная клиническая информация. Фронт Мед.2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  6. Лю Дж., Ли С., Лю Дж. и др. Продольные характеристики ответов лимфоцитов и профилей цитокинов в периферической крови пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. medRxiv 2020; опубликовано в Интернете 22 февраля. [ Бесплатная статья PMC] [ PubMed ]
  7. Ли Х., Чжан Д., Сюй Дж. SARS-CoV-2 и вирусный сепсис: наблюдения и гипотезы. Ланцет.2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  8. Ши Х., Хань С., Цзян Н. Радиологические данные 81 пациента с пневмонией, вызванной COVID-19, в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет Инфекционный Дис.2020; 20 (4): 425–434. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  9. Бартон Л.М., Дюваль Э.Дж., Строберг Э. Вскрытие COVID-19, Оклахома, США. Я Джей Клин Патол. 10 апреля 2020 г. pii: aqaa062. [ Бесплатная статья о ЧВК] [ PubMed ]
  10. Тиан С., Ху В., Ню Л. Легочная патология ранней фазы пневмонии, вызванной новым коронавирусом (COVID-19) 2019 года, у двух пациентов с раком легких: специальный отчет. Дж Торак Онкол.2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  11. Сюй Цз., Ши Л., Ван Ю. Патологические данные при COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир Мед.2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  12. Тянь С., Сюн Ю., Лю Х. Патологическое исследование новой коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) с помощью посмертной биопсии. Мод Патол.2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  13. Фунг С.Ю., Юэнь К.С., Йе З.В. Перетягивание каната между коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома и противовирусной защитой хозяина: уроки других патогенных вирусов. Эмерджентные микробы заражают.2020; 9 (1): 558–570. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  14. Ямамото Н., Нарапараджу В.Р., Шринивасула С.М. Структурная модификация сывороточного витамина D3-связывающего белка и иммуносупрессия у больных СПИДом. Ретровирусы СПИДа.1995 год; 11 (11): 1373–1378. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  15. Ямамото Н. Патогенное значение активности альфа-N-ацетилгалактозаминидазы, обнаруженной в оболочочном гликопротеине gp160 вируса иммунодефицита человека типа 1. Ретровирусы СПИДа Res Hum.2006 г.; 22 (3): 262–271. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  16. Каваками М., Блюм CB, Рамакришнан Р. Обмен белка, связывающего витамин D и его метаболиты в плазме, у нормальных людей. J Clin Эндокринол Метаб.1981 год; 53 (6): 1110–1116. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  17. Ямамото Н., Хомма С. Белок, связывающий витамин D3 (группоспецифический компонент), является предшественником сигнального фактора, активирующего макрофаги, из лимфоцитов, обработанных лизофосфатидилхолином. Proc Natl Acad Sci США.1991 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  18. Ямамото Н., Нарапараджу В.Р. Витамин D3-связывающий белок как предшественник фактора активации макрофагов в каскаде активации макрофагов, вызванном воспалением, у крыс. ЦеллИммунол.1996 год; 170 (2): 161–167. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  19. Ямамото Н., Кумаширо Р., Ямамото М. Регуляция вызванной воспалением активации макрофагов двумя сывороточными факторами: витамином D3-связывающим белком и альбумином. Заразить иммунитет.1993 год; 61 (12): 5388–5391. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  20. Ямамото Н., Ураде М. Патогенное значение активности альфа-N-ацетилгалактозаминидазы, обнаруженной в гемагглютинине вируса гриппа. Микробы заражают.апрель 2005 г.; 7 (4): 674–681. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  21. Ямамото Н., Нарапараджу В.Р., Асбелл С.О. Дегликозилирование сывороточного витамина D3-связывающего белка приводит к иммуносупрессии у онкологических больных. Рак Рез.1996 год; 56 : 2827–2831. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  22. Сабури Э., Тавакол-Афшари Дж., Биглари С. и др. Является ли α-N-ацетилгалактозаминидаза ключом к лечению рака? Мини-обзор и гипотеза. Джей БУОН. Ноябрь–декабрь 2017 г.;22(6):1372–1377. [ ПабМед]
  23. Сабури Э., Сабури А., Ганей М. Многообещающая роль Gc-MAF в иммунотерапии рака: от скамьи до постели. Каспийский J Стажер Мед. Осень 2017 г.;8(4):228-238. [ Бесплатная статья о ЧВК] [ PubMed ]
  24. Нагасава Х., Уто Ю., Сасаки Х. и др. Противораковый Рез. Белок Gc (белок, связывающий витамин D): генотипирование Gc и активность предшественника GcMAF. Ноябрь-декабрь 2005 г.;25(6A):3689-95. [ ПабМед]
  25. Руджеро М., Рейнвальд Х., Пачини С. Является ли хондроитинсульфат ответственным за биологические эффекты, приписываемые фактору активации макрофагов, полученному из белка GC (GcMAF)? Мед. гипотезы.2016 г.; 94 : 126–131. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  26. Ван Баелен Х., Бульон Р., Де Моор П. Белок, связывающий витамин D (Gc-глобулин), связывает актин. J Биол Хим.1980 год; 255 (6): 2270–2272. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  27. Канда С., Мотидзуки Й., Мията Й. Влияние витамина D(3)-связывающего белка фактора активации макрофагов (GcMAF) на ангиогенез. J Национальный онкологический институт.2002 г.; 94 (17): 1311–1319. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  28. Хаддад Дж.Г. Белок, связывающий витамин D плазмы (Gc-глобулин): множество задач. J Стероид Биохим Мол Биол. Июнь 1995 г.;53(1-6):579-82. Обзор. [ ПабМед]
  29. Со-Армах К.А., Тейт Дж.П., Чанг С.-К. Объясняют ли биомаркеры воспаления, активации моноцитов и изменения коагуляции повышенную смертность между ВИЧ-инфицированными и неинфицированными людьми? J Приобретенный иммунодефицитный синдром.2016 г.; 72 (2): 206–213. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  30. Гумиредди К., Редди К.Д., Свами Н. Митоген-активируемый протеинкиназный путь опосредует DBP-maf-индуцированный апоптоз в макрофагах RAW 264.7. J Cell Biochem.2003 г.; 90 (1): 87–96. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  31. Руджеро М., Уорд Э., Смит Р. Олеиновая кислота, дегликозилированный белок, связывающий витамин D, оксид азота: молекулярная триада, смертельная для рака. Противораковый Рез.2014 г.; 34 (7): 3569–3578. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  32. Нозик-Грайк Э., Сулиман Х.Б., Пиантадоси К.А. Внеклеточная супероксиддисмутаза. Int J Biochem Cell Biol.2005 г.; 37 (12): 2466–2471. Epub, 21 июля 2005 г. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  33. Даль Б., Шиёдт Ф.В., Отт П. Концентрация Gc-глобулина в плазме связана с органной дисфункцией и сепсисом после травмы. Crit Care Med.2003 г.; 31 (1): 152–156. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  34. Ли В.М., Гэлбрейт Р.М. Внеклеточная система поглотителя актина и актиновая токсичность. N Engl J Med.1992 год; 326 (20): 1335–1341. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  35. Vasconcellos CA, Lind SE Скоординированное ингибирование актин-индуцированной агрегации тромбоцитов плазменным гельзолином и белком, связывающим витамин D. Кровь.1993 год; 82 (12): 3648–3657. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  36. Терпос Э., Нтанасис-Статопулос И., Элалами И. Гематологические данные и осложнения COVID-19. Ам Дж Гематол.2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  37. Тан Н., Ли Д., Ван К. Аномальные параметры свертывания крови связаны с плохим прогнозом у пациентов с новой коронавирусной пневмонией. J Тромб Гемост.2020; 18 (4): 844–847. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  38. Дже Л., Трухильо Г., Миллер Э.Дж. Циркулирующие комплексы белка, связывающего витамин D, с G-актином вызывают воспаление легких, воздействуя на эндотелиальные клетки. Иммунобиология.2014 г.; 219 (3): 198–207. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  39. Пачини С., Моруччи Г., Пунци Т. и др. Влияние парикальцитола и GcMAF на ангиогенез, пролиферацию и передачу сигналов мононуклеарных клеток периферической крови человека. Дж. Нефрол. Июль–август 2012 г.; 25(4): 577–81. [ ПабМед]
  40. Слевин М., Кумар П., Гаффни Дж. Можно ли использовать ангиогенез для улучшения исхода инсульта? Механизмы и терапевтический потенциал. Clin Sci (Лондон),2006 г.; 111 : 171–183. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  41. Барратт С., Медфорд А.Р., Миллар А.Б. Фактор роста эндотелия сосудов при остром повреждении легких и остром респираторном дистресс-синдроме. Дыхание.2014 г.; 87 (4): 329–342. дои: 10.1159/000356034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Академия Google ]
  42. Гаусман Дж., Лангер А. Пол и гендерное неравенство в условиях пандемии COVID-19. Журнал «Женское здоровье» (Larchmt)2020; 29 (4): 465–466. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  43. Чен Х., Чжан Л., Хэ З. Полиморфизмы генов белка, связывающего витамин D, и хроническая обструктивная болезнь легких: метаанализ. Дж Торак Дис.2015 г.; 7 (8): 1423–1440. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  44. Стакисайтис Д., Лесаускайте В., Гирдаускайте М. Исследование влияния полиморфизма витамин D-связывающего белка на ишемическую болезнь сердца и связь с долголетием: собственные данные и обзор. Int J Эндокринол.2016 г.; 2016 : 8347379. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  45. Губы П. Физиология витамина Д. Прога Биофиз Мол Биол.2006 г.; 92 (1): 4–8. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  46. ​​Laing CJ, Fraser DR. Изменения при недостаточном питании в концентрации белка, связывающего витамин D, в плазме у растущих крыс. Бр Дж Нутр.август 2002 г.; 88 (2): 133–139. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  47. Грант В.Б., Лахор Х., Макдоннелл С.Л. Доказательства того, что добавление витамина D может снизить риск заражения и смертности от гриппа и COVID-19. Питательные вещества.2020; 12 (4) [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  48. Ла Виньера С., Каннарелла Р., Кондорелли Р.А. Смертность от SARS-CoV-2, специфичная для пола: среди гормон-модулированной экспрессии ACE2, риска венозной тромбоэмболии и гиповитаминоза D. Int J Mol Sci.2020; 21 (8) [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  49. Каччаланца Р., Лавиано А., Лобаскио Ф. Раннее назначение пищевых добавок у некритических пациентов, госпитализированных по поводу нового коронавирусного заболевания (COVID-19) 2019 года: обоснование и осуществимость общего прагматического протокола. Питание.2020; 3 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  50. Свами Н., Рой А., Чанг Р. Аффинная очистка витамина D-связывающего белка плазмы человека. Белковый экстракт Purif.1995 год; 6 (2): 185–188. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  51. Уто Ю., Хори Х., Кубо К. GcMAF: наша иммунотерапия следующего поколения. Природа.2012 г.; 485 : S67–S70. [ Google Scholar ]
  52. Уто Ю., Каваи Т., Сасаки Т. Дегалактозилированное/десиалилированное бычье молозиво индуцирует фагоцитарную активность макрофагов независимо от продукции воспалительных цитокинов. Противораковый Рез.2015 г.; 35 : 4487–4492. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  53. Инуи Т., Кубо К., Кучиике Д. Пероральный фактор активации макрофагов молозива при серьезных инфекциях и синдроме хронической усталости: три отчета о случаях. Противораковый Рез.2015 г.; 35 : 4545–4549. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272.
  55. Ямамото Н., Ушидзима Н., Кога Ю. Иммунотерапия ВИЧ-инфицированных пациентов с помощью фактора активации макрофагов, полученного из белка Gc (GcMAF). Джей Мед Вирол. Январь 2009 г.;81(1):16–26. Опровержение: J Med Virol. Ноябрь 2014 г.;86(11):1998. [ ПабМед]
  56. Ямамото Н., Суяма Х. Иммунотерапия рака простаты с помощью фактора активации макрофагов, полученного из белка Gc, GcMAF. Перевод Онкол.2008 г.; 1 :65–72. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  57. Тайер Л., Уорд Э., Смит Р. Терапевтические эффекты высокоочищенного дегликозилированного GcMAF в иммунотерапии пациентов с хроническими заболеваниями. Ам Дж Иммунол.2013; 9 :78–84. [ Google Scholar ]
  58. Инуи Т., Кучиике Д., Кубо К. Клинический опыт интегративной иммунотерапии рака с помощью GcMAF. Противораковый Рез.2013; 33 : 2917–2919. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  59. Инуи Т., Макита К., Миура Х. История болезни: пациентка с раком молочной железы, получавшая лечение GcMAF, сонодинамической терапией и гормональной терапией. Противораковый Рез.2014 г.; 34 : 4589–4593. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  60. Чайясит К., Тошио И., Виваниткит В. Использование фактора активации макрофагов, полученного из белка Gc, для лечения рака щитовидной железы. J Рак Res Ther.2015 г.; 11 :1041. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  61. Ямамото Н., Нарапараджу В.Р., Орчард П.Дж. Дефектные гликозидазы лимфоцитов в каскаде активации макрофагов при ювенильном остеопетрозе. Кровь.1996 год; 88 : 1473–1478. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  62. Ямамото Н., Нарапараджу В.Р., Мур М., Брент Л.Х. Дегликозилирование сывороточного витамина D3-связывающего белка с помощью альфа-N-ацетилгалактозаминидазы, обнаруженное в плазме пациентов с системной красной волчанкой. Клин Иммунол Иммунопатол.1997 год; 82 : 290–298. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  63. Инуи Т., Кацуура Г., Кубо К. Случай из практики: лечение GcMAF у пациента с рассеянным склерозом. Противораковый Рез.2016 г.; 36 : 3771–3774. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  64. Брэдстрит Дж. Дж., Вогелаар Э., Тайер Л. Первоначальные наблюдения повышенной активности альфа-N-ацетилгалактозаминидазы, связанной с аутизмом, и наблюдаемое снижение после инъекций фактора активации белка Gc и макрофагов. Информация об аутизме.2012 г.; 4:31 . [ Google Scholar ]
  65. Скавоне К., Бруско С., Бертини М. Современные фармакологические методы лечения COVID-19: что дальше? Бр Джей Фармакол.2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  66. Жан СС, Ли П.И., Сюэ П.Р. Варианты лечения COVID-19: реальность и проблемы. J Микробиол Иммунол Инфекц.2020; 53 (3): 436–443. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  67. Инглот А.Д. Сравнение противовирусной активности in vitro некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов. Джей Ген Вирол.1969 год; 4 (2): 203–214. дои: 10.1099/0022-1317-4-2-203. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Академия Google ]
  68. Туре Ф., де Ламбаллери X. О хлорохине и COVID-19. Противовирусный Рес.2020; 177 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  69. Гао Дж., Тянь З., Ян К. Прорыв: в клинических исследованиях хлорохина фосфат показал очевидную эффективность в лечении пневмонии, связанной с COVID-19. Тенденции бионауки.2020; 14 (1): 72–73. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  70. Джордан Н., Д’Круз Д. Текущие и новые варианты лечения волчанки. Иммуномишени Ther.2016 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  71. Фриск-Хольмберг М., Бергквист Ю., Энглунд У. Хлорохиновая интоксикация. Бр Дж Клин Фармакол.1983 год; 15 (4): 502–503. [ Бесплатная статья о PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  72. https://files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/covid19treatmentguidelines.pdf.
  73. Олдфилд В., Диллон С., Плоскер Г.Л. Тоцилизумаб: обзор его применения при лечении ревматоидного артрита. Наркотики.2009 г.; 69 (5): 609–632. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  74. ClinicalTrials.gov [Интернет]. Бетесда (Мэриленд): Национальная медицинская библиотека (США). 25 марта 2020 г. – Идентификатор: NCT04320615, Исследование по оценке безопасности и эффективности тоцилизумаба у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19 (COVACTA). (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320615).
  75. Ван Й., Фей Д., Вандерлаан М., Сонг А. Биологическая активность бевацизумаба, гуманизированного антитела против VEGF in vitro. Ангиогенез. [ ПабМед]
  76. ClinicalTrials.gov [Интернет]. Бетесда (Мэриленд): Национальная медицинская библиотека (США). 19 февраля 2020 г. – Идентификатор NCT04275414, бевацизумаб у тяжелых или критических пациентов с пневмонией Covid-19 (BEST-CP). (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04275414).
  77. ClinicalTrials.gov [Интернет]. Бетесда (Мэриленд): Национальная медицинская библиотека (США). 12 марта 2020 г. Идентификатор: NCT04305106, Бевацизумаб у тяжелых или критически тяжелых пациентов с пневмонией COVID-19, РКИ (BEST-RCT). (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305106).
  78. Ям Дж.К., Квок А.К. Глазная токсичность гидроксихлорохина. Гонконгский медицинский журнал,2006 г.; 12 (4): 294–304. [ PubMed ] [ Академия Google ]
  79. Радбел Дж., Нарайанан Н., Бхатт П.Дж. Использование тоцилизумаба при синдроме высвобождения цитокинов, вызванном инфекцией COVID-19: предостерегающий случай. Грудь. 25 апреля 2020 г. pii: S0012-3692(20)30764-9. [ Бесплатная статья о ЧВК] [ PubMed ]
  80. Рубель А.Р., Чонг П.Л., Абдулла М.С. Письмо в редакцию: Липемическая сыворотка у пациентов с COVID-19, проходящих лечение. Джей Мед Вирол.2020; 28 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  81. Чжан С., Ли Л., Шен А. Рациональное использование тоцилизумаба в лечении новой коронавирусной пневмонии. Клин Расследование наркотиков. 2020 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]